Avances en el diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer

Si no existe un tratamiento curativo de la enfermedad de Alzheimer, ¿por qué son relevantes los avances para disponer de un diagnóstico precoz más fácil y accesible? En los últimos años, las instituciones que promueven las mejoras en la calidad de vida y en los recursos para la investigación de las personas que viven con demencia han trabajado para divulgar la relevancia de disponer de mejores medios diagnósticos que faciliten un diagnóstico precoz. Puede parecer contradictorio cuando aún no se dispone de un tratamiento curativo para esta enfermedad, pero es imprescindible destacar que un diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer permite mejorar el tratamiento y la prevención de la enfermedad, y con ello mejorar la calidad de vida de las personas diagnosticadas y la de sus familiares cuidadores.

Pedro Cano Desandes
Médico y directivo en el sector salud y sociosanitario.

Los avances en el diagnóstico precoz permiten iniciar el tratamiento tanto farmacológico como no farmacológico en las primeras etapas de la enfermedad, fundamental para retrasar los síntomas asociados. Además, es relevante recordar que un diagnóstico precoz permite que la propia persona pueda tomar sus propias decisiones, ya sean de índole económica, legal o de cuidados, cuando todavía mantiene sus capacidades.

En marzo de este año, la Confederación Española de Asociaciones de Familiares de Personas con Alzhéimer y otras Demencias (CEAFA) celebró la jornada Detección precoz y diagnóstico temprano. Nuevos paradigmas en la enfermedad de Alzheimer, en la sala Ernest Lluch del Congreso de los Diputados. En esta jornada, se recordó que en España se diagnostican unos 40.000 nuevos casos cada año, pero se estima que el 80 %, los más leves, están todavía por diagnosticar. Mejorar en el diagnóstico de estos casos en fases iniciales es una de las vías que CEAFA propone para mejorar la situación de estas personas.

CEAFA y la Red de Agentes Activos en la Detección Precoz del Alzhéimer presentaron en 2021 un decálogo para avanzar en la mejora del proceso diagnóstico y sensibilizar a la población sobre la importancia que tiene la detección temprana de las demencias[1]. Además de por CEAFA, la Red está formada por la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG), la Sociedad Española de Neurología (SEN), la Sociedad Española de Psiquiatría (SEP), la Sociedad Española de Psicogeriatría (SEPG), la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) y la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia (SEMG).

Dada esta situación y las ventajas del diagnóstico precoz, los protocolos de valoración del paciente con deterioro cognitivo deberían actualizarse y adaptarse, porque ha habido avances en este campo, tanto con herramientas diagnósticas basadas en cuestionarios como con biomarcadores y con herramientas de Inteligencia Artificial.

Investigaciones para una detección precoz

En España, disponemos de dos mejoras basadas en test prediagnósticos. Por un lado, la propia Red de Agentes Activos en la Detección Precoz del Alzhéimer difunde la prueba pre-diagnóstica del Proyecto Memoria de CEAFA, herramienta dirigida a las personas con problemas de memoria o sus familiares o allegados para avanzar en la mejora de la detección precoz[2]. Por otro, la Fundación ACE que lanzó también el año pasado Facememory[3]. En este caso, es una herramienta de cribaje científicamente validada para la detección de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer[4]. Una vez realizada la prueba, registra los datos y un equipo de neuropsicología los analiza para poder ofrecer una respuesta personalizada y orientar a las personas a las que se les detecte un bajo rendimiento cognitivo.

La identificación de nuevos marcadores biológicos que permitan detectar la enfermedad de Alzheimer en sus primeros estadios es una de las áreas que suscita cada vez mayor atención y recursos en la comunidad científica internacional. También en nuestro país, y con este enfoque basado en biomarcadores, la Fundación Pasqual Maragall puso en marcha en 2021 una iniciativa para disponer de un laboratorio puntero para detectar el alzhéimer de manera precoz. Su objetivo es detectar la enfermedad mediante un análisis de sangre que permita probar nuevos fármacos y mejorar posibilidades de éxito de los tratamientos enfocados a frenar el alzhéimer en sus fases más tempranas. El Barcelonaβeta Brain Research Center será el encargado de poner en marcha este laboratorio. El equipo del Dr. Suárez- Calvet detectó una proteína (GFAP), que permitiría diagnosticar las fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer en la sangre[5] y será la base del nuevo laboratorio. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, la proteína GFAP es un biomarcador que habitualmente se medía en el líquido cefalorraquídeo, después de efectuar una punción lumbar al paciente. La novedad que aporta este estudio es que demuestra que la proteína GFAP medida en el plasma sanguíneo es mejor que la medida en el líquido cefalorraquídeo para determinar, con más precisión y de forma menos invasiva, en qué punto de la enfermedad de Alzheimer se encuentra la persona afectada.

En este terreno, en los últimos dos años se está avanzando a tal ritmo que en breve habrá diferentes opciones a considerar. Quanterix es una empresa de biotecnología que está digitalizando el análisis de biomarcadores con el objetivo de hacer avanzar la ciencia de la salud de precisión. Simoa®, uno de sus productos, ofrece mejorar el rendimiento diagnóstico y proporcionar predicción de la progresión clínica de p-tau181 en plasma. En junio de 2022, Quanterix describió sus avances en una presentación de Nature Research. El Dr. Nicholas Ashton, de la Universidad de Gotemburgo, hizo un resumen de los datos más recientes sobre la capacidad de p-tau y otros biomarcadores sanguíneos para detectar la acumulación de patología amiloide en individuos asintomáticos. Además, en la fase sintomática, los datos mostraron la capacidad de los biomarcadores p-tau para detectar la patología de la enfermedad de Alzheimer en una población con manifestaciones clínicas de pérdida de memoria heterogéneas, que son comparables a las pruebas de líquido cefalorraquídeo (LCR) validadas clínicamente.

En el Global Summit NEURO 2020/22, que se ha celebrado en junio de este año en Salamanca, Pascual Sánchez Juan, director científico del congreso y de la Fundación CIEN, presentó los nuevos resultados del Proyecto Vallecas de detección precoz del alzhéimer a partir de biomarcadores en plasma detectados a través de la tecnología Simoa®. Según confirmó, los biomarcadores sanguíneos de Simoa® muestran una excelente discriminación entre la enfermedad de Alzheimer en fase tardía confirmada patológicamente y  controles cognitivamente sanos.

Hay diferentes partes de la p-tau que son prometedoras como biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer basados en sangre. Merece la pena seguir explorando la vía de un análisis de sangre fácilmente accesible que pueda ayudar a identificar la enfermedad en una fase temprana en individuos asintomáticos o en las fases iniciales con escasa manifestación clínica y que esté disponible en el mercado para su uso.

Un paso adelante en esta línea se dio en mayo de 2022 cuando la FDA de Estados Unidos autorizó a Fujirebio Diagnostics AB comercializar la primera prueba de biomarcadores de diagnóstico in vitro para la detección temprana de placas amiloides asociadas con la enfermedad de Alzheimer[6]. La prueba Lumipulse G β-Amyloid Ratio podría potencialmente eliminar la necesidad de tener que hacer tomografías por emisión de positrones (PET) para evaluar las placas amiloides en los cerebros de los pacientes.

Otro abordaje de diagnóstico precoz es aprovechar las posibilidades de la exploración de la retina. La exploración de los cambios en la retina aporta información relevante sobre ciertas áreas cerebrales de sujetos sanos con riesgo de desarrollar alzhéimer. Investigadores del Instituto de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo de la Universidad Complutense de Madrid están llevando a cabo un estudio que relaciona cambios en la retina con áreas cerebrales de sujetos sanos con riesgo de Alzheimer, lo que refuerza la idea de que la retina, un tejido fácilmente accesible, puede proporcionar información del estado del cerebro y de sus cambios incluso cuando son indetectables por las pruebas médicas cerebrales[7].

Finalmente, cada vez se publican más evidencias de las ventajas de usar técnicas de Inteligencia Artificial y Machine Learning con aprendizaje profundo para extraer toda la información de biomarcadores de resonancias magnéticas convencionales.

Un ejemplo es este artículo de investigadores del Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain de la Columbia University in the City of New York[8]. La neurodegeneración a menudo se detecta mediante neuroimágenes, y plantearon la hipótesis de que un enfoque de aprendizaje utilizando la resonancia magnética estructural podría superar a otros métodos de neuroimagen.

También sobre la base del diagnóstico por la imagen, se ha difundido una nueva aplicación de la inteligencia artificial finlandesa para evaluar el riesgo de demencia. Utilizando datos de magnetoencefalografía MEG, un nuevo algoritmo llamado AI-MIND que puede evaluar el riesgo de demencia y la efectividad potencial de los tratamientos para la depresión [9].

Desde Japón, FUJIFILM Corporation ha desarrollado una solución de inteligencia artificial para predecir la progresión del alzhéimer. Hasta la fecha, se han propuesto varios modelos de aprendizaje automático para predecir el progreso de la enfermedad. El conjunto de datos utilizado con más frecuencia, que incluye imágenes cerebrales y resultados de pruebas cognitivas, es de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer de América del Norte (NA-ADNI). La investigación de Fujifilm se enfocó en resolver los problemas detectados en estos estudios previos, basándose en información que se puede obtener fácilmente con una invasividad baja, como las imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN). Un ensayo clínico ha demostrado que puede predecir la progresión de la enfermedad de Alzhéimer con un 88 % y un 84 % de precisión en pacientes estadounidenses y japoneses, respectivamente[10]. Los resultados experimentales mostraron que el modelo funcionó bien, incluso en diferentes cohortes. Su utilización para estratificar a las personas con deterioro cognitivo leve que tienen un mayor riesgo de progresión a la enfermedad podría mejorar la tasa de éxito en futuros ensayos clínicos de medicamentos. Además, como hemos visto anteriormente, existen estudios recientes que han demostrado que los nuevos biomarcadores, como la fosfo-tau plasmática, también son efectivos para la predicción. Si se agregara esta información podría mejorar más la capacidad predictiva de modelos futuros.

¿Puede un solo estudio de imagen cerebral diagnosticar el alzhéimer? La última investigación publicada en esta línea es bien reciente. Una herramienta de inteligencia artificial que analiza características estructurales del cerebro a partir de una resonancia magnética puede diagnosticar la enfermedad de Alzheimer con gran precisión. El 20 de junio, Nature publicó los resultados del trabajo del Imperial College London para usar la Inteligencia Artificial sobre imágenes del cerebro realizada por un escáner (resonancia magnética ponderada en T1) capaz de seleccionar la textura y las características estructurales sutiles del cerebro que se ven afectadas por la enfermedad de alzhéimer y mejorar la información que podemos obtener de las técnicas de imagen estándar[11]. La investigación utiliza tecnología de aprendizaje automático para observar las características estructurales dentro del cerebro, incluso en regiones que no estaban previamente asociadas con la enfermedad de Alzheimer. La ventaja de la técnica es su simplicidad y el hecho de que puede identificar la enfermedad en una etapa temprana cuando puede ser muy difícil de diagnosticar. Ampliar esto a la práctica clínica requerirá una replicación adicional de estos resultados, así como un software optimizado para el entorno clínico. Esta investigación se encuentra en sus inicios y no está lista para usarse ya como una herramienta de diagnóstico independiente. Es un modelo que necesitará más evidencia en un conjunto de datos más grande, recopilado prospectivamente de un grupo diverso de personas y con diferentes tipos de escáneres. Es el camino.

Prevencion para disminuir el riesgo

Mientras todos estos avances se concretan mejorando el diagnóstico precoz y no dispongamos de tratamientos más efectivos, no debemos olvidar nunca que existen factores de prevención para disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Hay clara evidencia de la existencia de factores modificables tanto protectores como de riesgo para desarrollar deterioro cognitivo y demencia: el ejercicio físico, la soledad, la educación, la actividad intelectual, seguir una dieta mediterránea, abandonar el tabaquismo y moderar el consumo de alcohol, controlar enfermedades crónicas como la hipertensión arterial y la diabetes, y evitar el consumo de benzodiacepinas. Como siempre recuerda el Dr. David Pérez Martínez, presidente de la Asociación Madrileña de Neurología, la prevención en este campo empieza en la infancia y continua durante toda la vida.

[1] https://www.ceafa.es/es/que-comunicamos/notas-de-prensa-y-comunicados/ceafa-propone-10-lineas-de-actuacion-para-favorecer-el-diagnostico-precoz-y-certero-del-alzheimer

[2] https://www.problemasmemoria.com/index.asp

[3] https://www.fundacioace.com/es/revisa-tu-memoria-online-con-facememory.html

[4] https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-020-00594-6

[5] https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2784931

[6] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793469?

[7] https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-022-01008-5

[8] https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-022-00985-x

[9] https://neurosciencenews-com.cdn.ampproject.org/c/s/neurosciencenews.com/ai-dementia-depression-20413/amp/

[10] https://www.nature.com/articles/s41746-022-00577-x

[11] https://www.nature.com/articles/s43856-022-00133-4